腫瘤免疫療法將迎來飛躍

腫瘤的免疫療法根據(jù)是否主動促進機體抗腫瘤免疫應(yīng)答分為主動免疫治療及被動免疫治療，前者如腫瘤疫苗，后者主要包括抗體、殺傷性細(xì)胞和細(xì)胞因子（干擾素、白介素、集落刺激因子）等。腫瘤疫苗包括細(xì)胞瘤苗、蛋白多肽瘤苗以及核酸瘤苗等，通過提取腫瘤抗原進行免疫接種，從而促進機體抗腫瘤特異性免疫應(yīng)答。

樹突狀細(xì)胞（DC）疫苗在腫瘤免疫治療的臨床研究中取得了突破性的進展，并已成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究熱點。DC疫苗是將體外培養(yǎng)的負(fù)載腫瘤抗原的DC導(dǎo)入體內(nèi)，這些DC通過抗原提呈功能及分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)腫瘤抗原特異性Th1細(xì)胞增殖活化，并進一步促進NK細(xì)胞及CTL活化，介導(dǎo)腫瘤殺傷。然而，在某些情況下，（非成熟或者調(diào)節(jié)性）DC在體內(nèi)也可能促進Th17、Th2、Treg型細(xì)胞，從而引起對機體不利的促進腫瘤生長的效應(yīng)。如何選擇性“趨利避害”成為DC疫苗的主要挑戰(zhàn)。研究表明I型/II型干擾素聯(lián)合TNF-α或TLR配體刺激誘導(dǎo)的DC1被證明有效誘導(dǎo)Th1型反應(yīng)，其中各種活化型DC進入多個腫瘤治療臨床試驗研究中。

靶向腫瘤的蛋白及多肽的疫苗被證明能夠刺激CD4+及CD8+T細(xì)胞活化，然而由于此類疫苗激發(fā)免疫應(yīng)答的強度不夠而限制了其發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。目前，此領(lǐng)域一個主要的前沿?zé)狳c是TLR配體對多肽疫苗的佐劑效應(yīng)。研究表明，TLR配體（TLR3配體、TLR4配體、TLR7/8配體及TLR9配體）作為佐劑與多肽疫苗聯(lián)合使用，通過促進APC及NK細(xì)胞活性，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。而在CPG為佐劑的多肽疫苗中加入PD-1及TIM-3阻斷性抗體可能具有增強疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞免疫應(yīng)答，以及削弱腫瘤誘導(dǎo)的T細(xì)胞失活從而克服腫瘤逃逸的效應(yīng)。

基因工程策略用于腫瘤的免疫治療在臨床中也顯示出一定前景。將攜帶目的基因的質(zhì)粒或病毒等載體（逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒、腺病毒、牛痘病毒）導(dǎo)入機體，通過APC 的攝取及抗原提呈，激活抗腫瘤抗原的細(xì)胞及體液免疫應(yīng)答。如何增強外源性基因引發(fā)的免疫應(yīng)答成為核酸疫苗的技術(shù)難點。研究表明，共同導(dǎo)入表達IL-2或IL-12的質(zhì)粒能增強DNA疫苗的抗腫瘤效應(yīng)。另一種方法是將重組表達載體導(dǎo)入自體腫瘤細(xì)胞，以增強機體免疫應(yīng)答。增強核酸疫苗的免疫原性一方面可通過同時導(dǎo)入免疫刺激分子如GM-CSF或CD40L等的表達基因，另一方面可通過初免-加強（Prime-boost）策略。研究表明用質(zhì)粒DNA初始T細(xì)胞免疫應(yīng)答，繼而用病毒DNA加強免疫應(yīng)答，這種基因免疫療法在實驗性治療腫瘤試驗中已顯示出良好療效。

自1995年美國FDA批準(zhǔn)*腫瘤免疫治療的藥物IFN-α2、Roferon-A用于治療IIB/III期黑色素瘤，近年來投入市場使用的腫瘤免疫治療藥品或療法已有了長足發(fā)展。2004年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)*抗腫瘤血管藥物，抗VEGF單克隆抗體Avastin用于轉(zhuǎn)移性大腸癌的一線治療，后批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌及HER2陰性乳腺癌。2010年，由美國Dendreon公司生產(chǎn)的Provenge成為FDA批準(zhǔn)正式上市的*腫瘤疫苗，Provenge是一種自身DC提呈的腫瘤抗原多肽疫苗，用于晚期尤其是對激素療法失效的前列腺癌患者。2011年，美國FDA批準(zhǔn)上市的易普利姆瑪（Ipilimumab）作為一種特異性中和人CTLA4的全人源單克隆抗體被用于治療晚期黑色素瘤。這些腫瘤免疫治療研究歷*的重大突破，不僅鼓舞了腫瘤免疫治療研發(fā)人員，更增強了人們對于克服腫瘤的信心。

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